Модификация перфтораном фармакокинетики лекарственных средств


Андреева Н.Б., Мурзина Е.В., Пшенкина Н.Н., Веселова О.М.,Губанов А.И.
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург


В настоящее время в клинической практике чаще всего используются комплексные схемы терапии, включающие препараты, различающиеся по химической структуре и фармакологическому действию. В этих условиях, особенно при терапии неотложных состояний, необходимо учитывать возможность фармакологической интерференции используемых препаратов. Одним из препаратов, применяемых в хирургической практике, а также при лечении состояний, связанных с массивной кровопотерей, является отечественный кровезаменитель с газотранспортной функцией «Перфторан». Известно, что перфторан не вызывает химической модификации лекарств, однако это не исключает возможности влияния эмульсии на их фармакокинетику. Модификация фармакокинетики влечет за собой изменение их фармакодинамики, что может иметь драматические последствия. Видимо, этим обстоятельством можно объяснить снижение чувствительности пациентов к наркотикам и транквилизаторам на фоне инфузии перфторана.

Цель настоящего исследования состояла в экспериментальной оценке влияния инфузии перфторана на основные константы и параметры фармакокинетики препаратов с различными химическими свойствами и фармакологическим действием.

В экспериментах на кроликах исследовали следующие препараты:

- ампициллин – антибиотик с гидрофильными свойствами, выводится преимущественно почками (в дозе 100 мг/кг внутримышечно через 1 ч после внутривенной инфузии перфторана, 5 мл/кг);

- амитриптилин – трициклический антидепрессант с липофильными свойствами и с высокой степенью связывания с белками плазмы, биотрансформация его не зависит от цитохрома Р-450 (в дозе 6 мг/кг внутримышечно через 1 ч после инфузии перфторана, 5 мл/кг);

- сибазон (диазепам) – транквилизатор из класса 1,4-дибензодиазепинов с высокой степенью связывания белками плазмы, биотрансформация в I фазу зависит от цитохрома Р-450 (в дозе 20 мг/кг в желудок одновременно с внутривенным вливанием перфторана, 5 мл/кг).

Содержание препаратов в крови определяли методом жидкостной хроматографии высокого давления с ультрафиолетовым детектором. На основании динамики концентраций препаратов в крови были рассчитаны основные константы и параметры фармакокинетики с помощью оригинальной компьютерной программы.

Установлено, что введение ампициллина через 1 ч после инфузии перфторана способствовало более длительному нахождению свободного антибиотика в крови при меньшем его содержании в «тканях» и снижению общего удельного клиренса препарата. При такой же схеме введения амитриптилина отмечено резкое снижение содержания препарата в сосудистом русле и возрастание общего клиренса при неизменной константе скорости элиминации. В случае одновременной инфузии перфторана и введения в желудок сибазона обнаружено более быстрое всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта в кровяное русло и ускорение его перераспределения в организме при уменьшении общего удельного клиренса препарата. Различия в фармакокинетических процессах обусловлены, вероятно, конкурентными отношениями за связывание с транспортными белками (ампициллин), сорбцией лекарства компонентами эмульсии (амитриптилин) или явились результатами обоих процессов (сибазон).

Проведенные исследования показали, что перфторан способен вмешиваться в кинетику совместно вводимых в организм физиологически активных веществ на всех этапах фармакокинетического процесса – от всасывания до выведения. Характер и интенсивность влияния зависит от природы и свойств препаратов, а также от срока введения эмульсии.

Настоящее исследование предпринято, прежде всего, с целью обратить внимание клиницистов на возможность фармакокинетической интерференции лекарств и перфторуглеродных соединений. В механизмах выявленных изменений фармакокинетических процессов лекарственных средств имеют значение уникальные физико-химические и биологические свойства эмульсий на основе перфторуглеродов – их высокая липофильность и способность связываться с белковыми компонентами крови, собственная сорбционная активность и двухфазное (ингибиция – индукция) действие на детоксицирующие системы печени. Понимание роли подобных эффектов перфторуглеродных эмульсий при их использовании в схемах традиционной лекарственной терапии должно послужить более целенаправленному использованию как перфторана, так и медикаментозных средств.